Генетическая лаборатория

Ген

Значимость анализа

p53

Определение риска наследственных синдромов и наследственной предрасположенности к онкологическим заболеваниям:
При наследственных мутациях в гене p53 резко повышается риск развития различных солидных опухолей и лимфом (синдром Ли-Фраумени).
Скрининг групп риска, возможность неинвазивной диагностики и мониторинга злокачественных опухолей: 
Соматические мутации в гене p53 встречаются в 50% случаев всех случаев онкологических заболеваний.
Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:
При наличии в опухолевых клетках мутаций в гене p53 значительно уменьшается эффективность алкилирующих агентов, препаратов платины и антрациклинов и возрастает эффективность трабектедина (Йонделиса).
При наличии нонсенс-мутаций в гене p53 в клетках метастатических мультирезистентных опухолей целесообразно участие пациентов в клинических испытаниях препаратов типа PTC124.

EGFR

Определение риска наследственных синдромов и наследственной предрасположенности к онкологическим заболеваниям:
При наследственных мутациях и некоторых полиморфизмах в гене EGFR резко повышается риск развития немелкоклеточного рака легкого и глиальных опухолей головного мозга (синдром семейной глиомы).
Скрининг групп риска, возможность неинвазивной диагностики и мониторинга злокачествен-ных опухолей: 
Соматические мутации в гене EGFR встречаются в 30% случаев немелкоклеточного рака легкого и рака молочной железы, в 20-25% случаев глиальных опухолей головного мозга, реже – при аденокарциномах пищевода и поджелудочной железы.
Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
От характера мутаций в гене EGFR зависит эффективносить гефитиниба (Ирессы) и эрлотиниба (Тарцевы). При любых мутациях в гене EGFR возрастает эффективность препаратов платины (только при отсутствии повреждений в гене p53).

K-ras,
N-ras,
H-ras

Определение риска наследственных синдромов и предрасположенности к онкологическим заболеваниям:
При наличии наследственных мутаций в генах K-ras и H-ras может развиваться либо т. н. кардио-кожно-лицевой синдром (врожденные пороки сердца, деформация лица и гиперпигментация кожи), либо более тяжелые синдромы Костелло и Нунан (среди их признаков – макроцефалия и умственная отсталость). Наследственные мутации в гене N-ras приводят к аутоиммунному лимфопролиферативному синдрому и вызывают предраспложенность к лимфобластным лейкозам.
Скрининг групп риска, возможность неинвазиной диагностики и мониторинга злокачественных опухолей: 
Соматические мутации в генах K-ras, H-ras и N-ras встречаются в общей сложности в 35-40% случаев различных солидных опухолей (прежде всего, аденокарцином поджелудочной железы – до 90%, меланом – до 85%, папиллярных и фолликулярных карцином щитовидной железы – до 60%, колоректального рака – до 50%, немелкоклеточного рака легкого – до 25%, глиальных опухолей головного мозга – до 10%), гемобластозов и лимфом.
Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
При наличии в опухолевых клетках мутаций в генах K-ras, H-ras и N-ras значительно уменьшается эффективность гефининиба (Ирессы), эрлотиниба (Тарцевы), цетуксимаба (Эрбитукса) и трастузумаба (Герцептина) и возрастает эффективность аналогов цитозина, ингибиторов топоизомеразы II (в особенности этопозида), сорафениба (Нексавара) и оксалиплатина (в последнем случае – только при отсутствии повреждений в гене p53).

B-raf

Определение риска наследственных синдромов:
При наличии наследственных мутаций в гене B-raf возникает т. н. кардио-кожно-лицевой синдром (врожденные пороки сердца, деформация лица и гиперпигментация кожи).
Скрининг групп риска, возможность неинвазивной диагностики и мониторинга злокачественных опухолей: 
Соматические мутации в гене B-raf встречаются почти в 70% случаев меланом и более чем в 60% случаев папиллярных карцином щитовидной железы, в 10-15% случаев немелкоклеточного рака легкого и в 8-20% случаев многих других типов солидных опухолей (прежде всего, сарком мягких тканей).
Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:  
При наличии в опухолевых клетках мутаций в гене B-raf значительно уменьшается эффективность цетуксимаба (Эрбитукса) и трастузумаба (Герцептина) и возрастает эф-фективность аналогов цитозина, ингибиторов топоизомеразы II (в особенности этопозида), сорафениба (Нексавара) и оксалиплатина (в последнем случае – только при отсутствии повреждений в гене p53). Эффективность гефитиниба (Ирессы) и эрлотиниба (Тарцевы) резко уменьшается при наличии мутаций в 15-м экзоне гена B-raf и возрастает при наличии мутаций в 11-м экзоне гена B-raf.

APC

Определение риска наследственных синдромов и наследственной предрасположенности к онкологическим заболеваниям:
При наследственных мутациях в гене APC значительно повышается риск развития полипозного рака толстого кишечника (семейный аденоматозный полипоз, синдром Гарднера), который при части мутаций сопровождается также высоким риском развития глиом и других опухолей головного мозга (синдром Тюрко).
Скрининг групп риска, возможность неинвазивной диагностики и мониторинга злокачественных опухолей: 
Соматические мутации в гене APC встречаются в 35% случаев спонтанного колоректального рака и в 25% случаев аденокарциномы эндометрия.
Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
При наличии мутаций в гене APC в клетках кишечных полипов значительно возрастает риск их озлокачествления и, соответственно, целесообразно их хирургическое удале-ние с последующим регулярным наблюдением, тогда как при отсутствии мутаций в гене APC в клетках кишечных полипов возможно ограничиться химиопрофилактикой.
При наличии нонсенс-мутаций в гене APC в клетках метастатических мультирезистентных опухолей целесообразно участие пациентов в клинических испытаниях препара-тов типа PTC124.

C-kit,
PDKGFRa

Определение риска наследственных синдромов и наследственной предрасположенности к онкологическим заболеваниям:
При наследственных мутациях в гене C-kit резко повышается риск развития гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST).
Скрининг групп риска, возможность неинвазивной диагностики и мониторинга злокачественных опухолей: 
Соматические мутации в генах C-kit и PDGFRa встречаются в 70% случаев гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST); кроме того, соматические мутации в гене C-kit встречаются в 45-60% случаев хронического и острого миелоидного лейкоза и в 10-14% сарком мягких тканей, а соматические мутации в гене PDGFRa встречаются в 10% случаев глиальных опухолей головного мозга.
Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
От характера мутаций в генах C-kit и PDGFRa зависит эффективность иматиниба (Гливека) и сунитиниба (Сутента).

MTHFR

Определение риска наследственных синдромов:
Наследственный полиморфизм C677T в гене MTHFR может приводить к гипергомоцистеинемии (в случае гомозиготной замены – в 35% случаев) и дефектам развития нервной трубки в период эмбрионального развития, а также к формированию расщелин верхней губы и неба..
Рациональный подбор терапии наследственных синдромов и злокачественных опухолей:   
В случае наличия полиморфизма C677T в гене MTHFR у родителей для предотвращения дефектов нервной трубки у плода рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты будущей матерью в течение как минимум месяца до зачатия и во время беременности.
При наличии полиморфизма C677T в гене MTHFR у онкологических больных возрастает эффективность и токсичность 5-фторурацила и антифолатов (метотрексата и т.д.).

IRF6

Определение риска наследственных синдромов:
При наличии наследственных мутаций в гене IRF6 развиваются расщелины верхней губы и неба, сопровождаемые также задержками умственного развития и нарушениями функционирования иммунной системы (синдром Ван дер Вуда – около 60% случаев развития этого синдрома вызвано мутациями в гене IRF6).
Рациональный подбор терапии:   
Проводятся исследования по поиску оптимальных методов заместительной терапии, а также иммунотерапии и генотерапии в зависимости от характера мутаций в гене IRF6.

UGT1A1

Определение риска наследственных синдромов:
При наличии наследственных полиморфизмов или мутаций в гене UGT1A1 (частота в европейской популяции – около 36%) уровень соответствующего фермента снижен, что может приводить к гипербилирубинемии у новорожденных (синдром Жильбера, синдром Криглера-Наййара, синдром проходящей семейной неонатальной гипербилирубинемии).
Рациональный подбор терапии:   
При наличии наследственных полиморфизмов или мутаций в гене UGT1A1 резко возрастает токсичность многих классов лекарственных препаратов, в частности, противопухолевых препаратов иринотекана и сорафениба (Нексавара).

PTEN

Определение риска наследственных синдромов и предрасположенности к онкологическим заболеваниям:
При наличии наследственных мутаций в гене PTEN развиваются множественные полипы кишечника, глиальные опухоли головного мозга, карицномы щитовидной и молочной железы, а также доброкачественные опухоли кожи и мягких тканей (сидром Коудена); при некоторых видах мутаций развивается также макроцефалия и аутизм (синдром Баннайан-Рили-Рувалькаба).
Скрининг групп риска, возможность неинвазивной диагностики и мониторинга злокачественных опухолей: 
Делеции, соматические мутации и гиперметилирвоание промотора гена PTEN встречаются в 50% случаев глиом, в 20-25% случаев фолликулярной и папиллярной карциномы щитовидной железы, рака молочной железы, аденокарциномы предстательной железы и некоторых других солидных опухолей.
Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
При наличии инактивирующих изменений (делеций, мутаций или гиперметилирования промоторной области) в гене PTEN уменьшается эффективность гефининиба (Ирессы), эрлотиниба (Тарцевы), цетуксимаба (Эрбитукса) и трастузумаба (Герцептина). Для преодоления устойчивости к этим препаратам, вызванной инактивацией гена PTEN, возможно применение данных препаратов в сочетании с Ториселом (темсиролимусом) или – в случае, если повреждение гена PTEN обусловлено гиперметилированием промоторной области – в сочетании с деметилирующими агентами (5-азацитидином – Видазой – или 5-аза-2’-дезоксицитидином – Децитабином).

FancC,
FancG

Определение риска наследственных синдромов и предрасположенности к онкологическим заболеваниям:
При наличии наследственных мутаций в генах FancC и FancG развивается анемия Фанкони, что существенно увеличивает риск развития гемобластозов и плоскоклеточного рака головы и шеи..
Скрининг групп риска, возможность неинвазивной диагностики и мониторинга злокачественных опухолей: 
Соматические мутации в генах FancC и FancG встречаются при аденокарциномах поджелудочной железы и желудка (около 5% случаев).
Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
При наличии в опухолевых клетках мутаций или в генах FancC и FancG уменьшается эффективность таксанов и гемцитабина, но резко возрастает эффективность митомицина С и в меньшей степени – цисплатина, хлорамбуцила, мелфалана и циклофосфана.

P16/P14

Определение риска наследственных синдромов и предрасположенности к онкологическим заболеваниям:
Наследственные мутации и делеции в генах p16 и p14 увеличивают риск возникновения меланомы кожи и глиальных опухолей головного мозга (синдром семейной меланомы и глиомы).
Скрининг групп риска, возможность неинвазивной диагностики и мониторинга злокачественных опухолей: 
Гиперметилирование промоторной области гена p16 и/или гена p14 встречается примерно в 50% случаев различных солидных опухолей (в первую очередь аденокарциномы поджелудочной железы – до 80%, глиальных опухолей головного мозга – до 40%, немелкоклеточного рака легкого – до 35% и рака молочной железы – до 30%). При глиальных опухолях встречаются также делеции генов p16 и p14 (до 45% случаев).
Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
При повреждении в опухолевых клетках генов p16 и p14 уменьшается эффективность препаратов платины, гефининиба (Ирессы), эрлотиниба (Тарцевы), цетуксимаба (Эрбитукса), трастузумаба (Герцептина) и сорафениба (Нексавара). В случае, если повреждение этих генов обусловлено гиперметилированием, возможно применение данных препаратов в сочетании с деметилирующими агентами (5-азацитидином – Видазой – или 5-аза-2’-дезоксицитидином – Децитабином).

P15

Скрининг групп риска, возможность неинвазивной диагностики и мониторинга злокачественных опухолей: 
Гиперметилирование промоторной области гена p15 встречается примерно в 50% случаев острых лейкозов и миелодиспластического синдрома и значительно реже – при солидных опухолях (в первую очередь при раке молочной железы и глиальных опухолях головного мозга).
Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
При повреждении в опухолевых клетках гена p15 уменьшается эффективность препаратов платины, гефининиба (Ирессы), эрлотиниба (Тарцевы), цетуксимаба (Эрбитукса), трастузумаба (Герцептина) и сорафениба (Нексавара). В случае, если повреждение этих генов обусловлено гиперметилированием, возможно применение данных препаратов в сочетании с деметилирующими агентами (5-азацитидином – Видазой – или 5-аза-2’-дезоксицитидином – Децитабином); для миелодиспластического синдрома показана эффективность монотерапии деметилирующими агентами при наличии в опухолевых клетках гиперметилирования промоторной области хотя бы одного из трех генов (p15, GSTP1 и CDH1).

MGMT

Скрининг групп риска, возможность неинвазивной диагностики и мониторинга злокачественных опухолей: 
Гиперметилирование промоторной области гена MGMT встречается примерно в 40% различных солидных опухолей и гемобластозов (прежде всего, глиальных опухолей головного мозга, рака яичка, меланомы кожи, немелкоклеточного рака легкого, хронического и острого лимфобластного лейкоза и колоректального рака). В части случаев глиальных опухолей головного мозга и меланомы кожи встречается также гиперметилирование тела гена MGMT.
Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
Гиперметилирование промоторной области гена MGMT – при отсутствии повреждений в гене p53 – является признаком повышенной чувствительности опухолевых клеток к алкилирующим агентам, в особенности к производным нитрозомочевины и темозоломиду (Темодалу). Гиперметилирование тела гена MGMT является признаком устойчивости опухолевых клеток к алкилирующим агентам, в особенности к производным нитрозомочевины и темозоломиду (Темодалу). Отсутствие гиперметилирования в обоих регионах гена MGMT является признаком пониженной чувствительности опухолевых клеток к алкилирующим агентам, в особенности к производным нитрозомочевины и темозоломиду (Темодалу), которая при отсутствии в опухолевых клетках повреждений в гене p53 может быть преодолена с помощью высоких доз темозоломида (Темодала).

GSTP1

Определение риска наследственных синдромов и предрасположенности к онкологическим заболеваниям:
Наследственные полиморфизмы в гене GSTP1 (т. наз. GSTP1B и GSTP1C) увеличивают риск возникновения глиальных опухолей головного мозга, немелкоклеточного рака легкого, тяжелых аллергических реакций и болезни Паркинсона.
Скрининг групп риска, возможность неинвазивной диагностики и мониторинга злокачественных опухолей: 
Гиперметилирование промоторной области гена GSTP1 встречается примерно в 35% случаев различных солидных опухолей и гемобластозов (в первую очередь, аденокарциномы предстательной железы – до 80%, рака молочной железы – до 30%, глиальных опухолей головного мозга – до 10%).
Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
Наследственные ролиморфизмы в гене GSTP1 (т. наз. GSTP1B и GSTP1C) могут уменьшать чувствительность опухолевых клеток к некоторым алкилирующим агентам и антрациклинам.
Гиперметилирование промоторной области гена GSTP1 увеличивает чувствительность опухолевых клеток к некоторым алкилирующим агентам и антрациклинам; для миелодиспластического синдрома показана эффективность монотерапии деметилирующими агентами (5-азацитидином – Видазой – или 5-аза-2’-дезоксицитидином – Децитабином) при наличии в опухолевых клетках гиперметилирования промоторной области хотя бы одного из трех генов (p15, GSTP1 и CDH1).

CDH1
(E-cadherine)

Определение риска наследственных синдромов и предрасположенности к онкологическим заболеваниям:
Наследственные мутации в гене CDH1 резко увеличивают риск возникновения диффузной карциномы желудка, а в некоторых случаях также аденокарциномы предстательной железы и расщелин верхней губы и неба.
Скрининг групп риска, возможность неинвазивной диагностики и мониторинга злокачественных опухолей: 
Соматические мутации в гене CDH1 встречаются в 10% случаев рака молочной железы и желудка.
Гиперметилирование промоторной области гена CDH1 встречается примерно в 45% случаев различных солидных опухолей и гемобластозов (в первую очередь рака молочной железы – до 60%, немелкоклеточного рака легкого – до 45%, колоректального рака – до 30%).
Рациональный подбор терапии:   
При наследственных мутациях в гене CDH1 рекомендуется профилактическая гастрэктомия.
При раке молочной железы гиперметилирование промоторной области гена CDH1 увеличивает чувствительность опухолевых клеток к антрациклинам; для миелодиспластического синдрома показана эффективность монотерапии деметилирующими агентами (5-азацитидином – Видазой – или 5-аза-2’-дезоксицитидином – Децитабином) при наличии в опухолевых клетках гиперметилирования промоторной области хотя бы одного из трех генов (p15, GSTP1 и CDH1).

MDR1

Рациональный подбор терапии:   
Гиперэкспрессия гена MDR1 приводит к неэффективности многих противоопухолевых препаратов (соединений платины, антрациклинов, паклитаксела, камптотецинов, подофиллотоксинов, низкомолекулярных таргетных препаратов) и других лекарственных средств, например, стандартных противоэпилептических препаратов, но увеличивает эффективность противоопухолевых препаратов со специфическим механзмом действия, в частности, трабектедина (Йонделиса). Ингибирования гиперэкспрессии гена MDR1 можно добиться с помощью R-верапамила, интерферона-альфа и гипертермии.

ERCC1

Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
Гиперэкспрессия гена ERCC1 приводит к устойчивости (как изначальной, так и приобретенной) опухолевых клеток к препаратам платины.

RRM1

Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
Гиперэкспрессия гена RRM1 приводит к устойчивости (как изначальной, так и приобретенной) опухолевых клеток к гемцитабину.

Topo I

Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
Как сниженный, так и повышенный уровень экспрессии гена Topo I приводит к устойчивости (как изначальной, так и приобретенной) опухолевых клеток к камптотецинам (иринотекану и топотекану).

Topo IIa

Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
Как сниженный, так и повышенный уровень экспрессии гена Topo IIa приводит к устойчивости (как изначальной, так и приобретенной) опухолевых клеток к антрациклинам и подофиллотоксинам (этопозиду и тенипозиду).

TS

Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
Гиперэкспрессия гена TS приводит к устойчивости (как изначальной, так и приобретенной) опухолевых клеток к 5-фторурацилу и ралтитрексиду (Томудексу).
Пациенты, которым в соответствии с типом и стадией опухолевого процесса показана терапия 5-фторурацилом или ралтитрексидом (Томудексом) и у которых в опухолевой ткани выявлена гиперэкспрессия гена TS, являются кандидатами на участие в клинических испытаниях новых ингибиторов белка TS.

TP (ECGF1)

Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
Гиперэкспрессия гена TP приводит к устойчивости (как изначальной, так и приобретенной) опухолевых клеток к 5-фторурацилу и ралтитрексиду (Томудексу), но в отсутствие гиперэкспрессии генов TS и DPD увеличивает чувствительность опухолевых клеток к капецитабину (Кселоде).

DPD

Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
Наследственные мутации в гене DPD и низкий уровень его экспрессии резко усиливают токсичность 5-фторурацила и его аналогов.
Гиперэкспрессия гена DPD приводит к устойчивости (как изначальной, так и приобретенной) опухолевых клеток к 5-фторурацилу, ралтитрексиду (Томудексу) и капецитабину (Кселоде). Ингибирования гиперэкспрессии гена DPD можно добиться с помощью энилурацила или 5-хлоро-2,4-дигидропиримидина (входящего в состав комбинированного препарата S-1 [=BMS-247616], разрешенного и рекомедованного к применению в химиотерапии в Японии), что позволяет – в отсутствие гиперэкспрессии гена TS – преодолеть устойчивость опухолевых клеток к 5-фторурацилу и ралтитрексиду (Томудексу) или к капецитабину (Кселоде).

NY-ESO-1

Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
Повышенный уровень экспрессии гена NY-ESO-1 в опухолевой ткани при меланоме может являтьтся плохим прогностическим признаком, указывающим на присутствие в опухоли активной популяции стволовых опухолевых клеток.
Пациенты, у которых детектирован повышенный уровень экспрессии этого гена в опухолевой ткани, являются кандидатами на участие в клинических испытаниях соответствующей терапии (прежде всего, иммунотерапии).

CD133

Рациональный подбор терапии злокачественных опухолей:   
Повышенный уровень экспрессии гена CD133 в опухолевой ткани при глиальных опухолях головного мозга может являтьтся плохим прогностическим признаком, указывающим на присутствие в опухоли активной популяции стволовых опухолевых клеток.
Пациенты, у которых детектирован повышенный уровень экспрессии этого гена в опухолевой ткани, являются кандидатами на участие в клинических испытаниях соответствующей терапии (прежде всего, специально подобранных комбинаций цитостатиков, а также дифференцирующей терапии).